A KRAS mutáció típusa meghatározhatja a hatékonyabb rákkezeléseket
A KRAS az összes emberi rákos megbetegedés közül a leggyakrabban mutálódó onkogén. Bár régóta úgy gondolják, hogy a különböző KRAS mutációk ugyanazokat a rákot előidéző hatásokat gyakorolják, az UT Southwestern Medical Center tudósai által vezetett új kutatás szerint a különböző KRAS mutációtípusok eltérő módon befolyásolhatják a rákos sejtek és az immunsejtek közötti interakciót, ami jelentősen befolyásolja a rosszindulatú sejtek viselkedését. A Science Translational Medicine folyóiratban megjelent eredmények a KRAS mutáció típusán alapuló személyre szabott terápiákhoz vezethetnek.
„Ahelyett, hogy a KRAS-t egyetlen entitásként kezelnénk, ez a tanulmány egy pontosabb kérdést feltéve új keretbe helyezi a területet: „Melyik KRAS mutáció?” Megmutatjuk, hogy a különböző mutációtípusok eltérő tumoros ökoszisztémákat hoznak létre, amelyek valódi hatással lehetnek a betegek kimenetelére” – mondta a kutatás vezetője, Esra Akbay, Ph.D., a patológia docense és a UT Southwestern Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center tagja.
Különböző KRAS mutációk, különböző kimenetelek
A tüdőrák leggyakoribb formája, a tüdőadenokarcinóma betegek akár egyharmada rendelkezik KRAS mutációval, amelyről úgy gondolják, hogy felelős a tumor kialakulásáért és növekedéséért. Ebből a csoportból körülbelül 41% rendelkezik G12C nevű mutációval, míg 17% egy másik, G12D nevű mutációval. Ezeket a mutációkat gyakran úgy tekintették, hogy ugyanúgy elősegítik a rák kialakulását, ösztönözve a sejteket a rosszindulatúvá válásra, szaporodásra és túlélésre. A G12C mutációval rendelkező tumorok azonban általában jobban reagálnak az immunellenőrzőpont-gátlóknak nevezett rákgyógyszerekre, mint a G12D mutációval rendelkező tumorok.
Ennek az eltérésnek az oka még nem teljesen tisztázott. Hogy kiderítsék az okát, Dr. Akbay és kollégái ezekkel a mutációkkal rendelkező egerekkel dolgoztak. A G12D mutációval rendelkező egereknél a rák jelentősen gyorsabban fejlődött és terjedt, mint a G12C mutációval rendelkező egereknél. A G12D mutációval rendelkező egerek élettartama is jelentősen rövidebb volt. A kutatók nagy rákos betegek adatbázisait is átvizsgálták, és hasonló eredményre jutottak: a G12D mutációval rendelkező betegeket általában korábban diagnosztizálták, ami arra utal, hogy daganataik gyorsabban növekednek.
A mutáció típusa alakítja az immunrendszer működését
Amikor a kutatók alaposabban megvizsgálták a daganatokat, azt látták, hogy a gyulladással és az immunaktivitással kapcsolatos gének aktívabbak voltak a G12C mutációval rendelkező egerekben. Ezek a daganatok több immunsejtet tartalmaztak, köztük limfocitákat és citotoxikus T-sejteket, amelyekről ismert, hogy harcolnak a rák ellen, valamint több PDL1-et, az immunellenőrző pont gátlók célpontját képező molekulát. Emellett több antigént, az immunrendszert jelző molekulát is termeltek.
Ezután a kutatók tesztelték az egyes mutációtípusokat célzó gyógyszerek hatását. Bár az egerek kezdetben mind reagáltak ezekre a terápiákra, a G12D mutációval rendelkező egerek gyorsabban visszaestek, mint a G12C mutációval rendelkezőek. Azonban amikor a G12D mutációval rendelkező egereket G12D-t célzó gyógyszerrel kezelték, tumorukban megnövekedett az antigénprezentáció és a PDL1 termelés, és több immunsejtet tartalmaztak, hasonlóan a G12C tumorokban megfigyeltekhez. Amikor a kutatók a G12D-gátló gyógyszer mellett immunellenőrző pont gátlót is adtak, sok egér teljes remissziót mutatott, azaz a tumoruk teljesen eltűnt.
A személyre szabottabb tüdőrák-kezelés felé
Dr. Akbay szerint ezek az eredmények együttesen arra utalnak, hogy a KRAS mutáció típusa fontos, mivel különböző módon befolyásolja a rákos sejtek viselkedését és ezeknek a rákoknak az immunaktivitását. Hozzátette, hogy a betegek specifikus KRAS mutációjának ismerete személyre szabott kezelési tervek kidolgozásához vezethet, amelyekbe beépíthetők a mutáció-specifikus inhibitorok és az immunellenőrző pont inhibitorok, amelyek javítják a prognózist.