A T-sejtek újjáélesztése a rák elleni immunitás fokozása érdekében
Egy új kutatás során felfedeztek egy molekuláris jelet, amelyet a tumorok kihasználnak a megsemmisítésükre szánt T-sejtek kifárasztására, és arra is rájöttek, hogy ennek a jelnek a elnémítása hogyan élesztheti újra a szervezet immunitását. . A Weill Cornell Medicine kutatói által vezetett kutatásról szóló, november 17-én a Nature Immunology-ban publikált tanulmány feltárja, hogy a tumorok nemcsak elkerülik az immunrendszert, hanem aktívan átprogramozzák az immunsejteket, hogy abbahagyják a harcot.
„Az álmunk, hogy minden beteg számára elérhetővé tegyük az immunalapú terápiákat. Az ellenállás leküzdése érdekében fel kell szabadítanunk a kimerült T-sejtek erejét, és újraélesztenünk őket, hogy elpusztítsák a rákot. Ez a felfedezés közelebb visz minket egy olyan jövőhöz, ahol az immunrendszer maga győzi le a daganatokat” – mondta a tanulmány társszerzője, Dr. Taha Merghoub, a Sandra és Edward Meyer Rákközpont helyettes igazgatója, Margaret és Herman Sokol onkológiai kutatóprofesszora és a Weill Cornell Medicine farmakológiai professzora.
A modern immunterápiák fokozzák a szervezet saját védekező rendszerét, és ezzel átalakították a rákkezelést. Azonban nem minden beteg részesülhet a kezelés előnyeiből, és a többiek is tapasztalhatják a kedvező hatás csökkenését a T-sejtek túlterheltsége miatt.
„Eredményeink megvilágítják azt a módszert, amellyel a tumorok elnyomják az immunrendszert” – mondta a tanulmány társszerzője, Dr. Jedd Wolchok, a Sandra és Edward Meyer Rákközpont igazgatója, a Weill Cornell orvostudományi professzora és a NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center onkológusa. „Ennek a blokkolásával segíthetünk a kimerült T-sejteknek visszanyerni erejüket, és hatékonyabbá tehetjük a meglévő immunterápiákat több beteg számára.”
A T-sejtek kimerülése akkor következik be, amikor az immunrendszer hosszú távú fertőzésekkel vagy tartós tumoraktivitással szembesül. Ilyen körülmények között a T-sejtek továbbra is felismerik a káros sejteket, de nem támadják meg őket. „Tehát készen állnak, de már nem ölnek” – magyarázta Dr. Merghoub. Hozzátette, hogy bár ez az aktivitásvesztés károsnak tűnik, megakadályozhatja az ellenőrizhetetlen gyulladást és a szepszist.
Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy egy PD1 nevű felszíni fehérje hozzájárul ehhez a kimerülési folyamathoz. Az ellenőrzőpont-gátlók (checkpoint inhibitors) néven ismert gyógyszerek a PD1-et célozzák meg, és már bizonyítottan hatékonyak a T-sejtek újraélesztésében olyan rákos megbetegedésekben, mint a melanoma.
A kutatók azzal kezdték, hogy megvizsgálták, vajon a rákos sejteken jelen lévő CD47 molekulák hozzájárulnak-e a T-sejtek kimerüléséhez. Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy a tumorok a CD47 segítségével utasíthatják az immunsejteket, amelyek normális esetben elnyelik a betolakodókat, hogy álljanak le – e miatt a képesség miatt kapta a CD47 a ne egyél meg (do not eat me) jelzés becenevet.
De meglepetésükre felfedezték, hogy a CD47-nek van egy másik funkciója is a T-sejtek felületén. „Amikor a T-sejtek aktiválódnak, CD47-et fejeznek ki. És amikor kimerülnek, a CD47 szintje nagyon magasra emelkedik” – mondta Dr. Merghoub.
Kísérleteik során azt találták, hogy a CD47-et nem tartalmazó egereknél a tumor növekedése késleltetett volt. Ez arra utalt, hogy az állatok immunsejtjein található CD47, és nem a rákos sejteken található CD47 okozta a kimerülést. Gyanították, hogy a T-sejtek CD47-ének eltávolítása előnyös lehet. Melanómás egerekkel végzett kísérletek során a CD47-et nélkülöző T-sejtek hatékonyabban küzdöttek a rák ellen, mint a CD47-et tartalmazó T-sejtek.
A kutatók ezután a figyelmüket arra fordították, hogy a ráksejtek hogyan használják fel a T-sejtek CD47-ét a kimerültség elősegítésére. Egy nagy fehérjére, a trombospondin-1-re koncentráltak, amely kölcsönhatásba lép a CD47-tel, és amelyet az áttétes ráksejtek termelnek. Amikor thrombospondin-1-hiányos egerekkel végeztek kísérleteket, azt találták, hogy a T-sejtek kevésbé voltak kimerültek. „Ez volt az igazi áttörés” – mondta Dr. Merghoub. „Ez megmutatta nekünk, hogy a CD47 és a thrombospondin egyértelműen kulcsszerepet játszanak, mert bármelyikük eltávolítása ugyanazt a hatást eredményezi.”
Hogy jobban megértsék, mi történik, a kutatók a TAX2 peptidet használták, amelyet úgy terveztek, hogy szelektíven megszakítsa a CD47 és a trombospondin-1 közötti kölcsönhatást egér tumor modellekben. Gyanújuk beigazolódott: a TAX2 megőrizte a T-sejtek funkcióját és lassította a tumor progresszióját melanómás vagy kolorektális tumoros egerekben. A kezelt egerek T-sejtjei aktívabbak maradtak, több immunerősítő citokint termeltek és jobban behatoltak a tumorokba. Ezenkívül a TAX2 szinergikusan hatott a PD-1 immunterápiával a kolorektális tumorok növekedésének szabályozásában.
„A TAX2 peptidet bizonyítékként használtuk annak megerősítésére, hogy a TSP-1 és a CD47 közötti kölcsönhatás megszakítása megakadályozza a T-sejtek kimerülését tumoros egerekben” – mondta Dr. Chien-Huan (Gil) Weng, farmakológia oktató és a tanulmány vezető szerzője. „Következő lépésként azt tervezzük, hogy megvizsgáljuk a TSP-1:CD47 útvonalat szabályozó upstream és downstream modulátorokat, és olyan módszereket fejlesztünk, amelyekkel szelektíven, hatékonyan és biztonságosan megszakíthatjuk ezt az útvonalat, hogy javítsuk a T-sejtekre épülő rákimmunterápiát.”
Ennek az interakciónak a célzása önmagában is értékes terápiás lehetőség lenne, de segíthetne megőrizni a tumorra reagáló T-sejteket azoknál a betegeknél is, akik egyébként rezisztenciát fejlesztenének ki a jelenleg rendelkezésre álló T-sejt alapú immunellenőrző pont gátlókra. Még ígéretesebb, hogy a preklinikai tumor modellekben végzett kísérletek szerint a PD1 és a CD47 blokkolása olyan T-sejteket eredményez, amelyek hatékonyabban pusztítják el a rákos sejteket – mondta Dr. Merghoub. „Tervezzük, hogy ezt a terápiás lehetőséget is megvizsgáljuk.”